肺癌 EGFR 靶向治疗法耐药后处理，看这篇就够了

2009 年，有名的 IPASS 研究者首次证明表皮生长因子受体 (EGFR) 组氨酸腺苷类固醇（TKI）化疗 EGFR 基因组型的胃癌是必需的（相对于化疗，吉非替尼将实质性或被害风险降低了 52%）。

基于 IPASS 和后续研究者，各国Guide将「以吉非替尼为代表的 EGFR TKI」合于为 EGFR 基因组型 NSCLC 病变的标准一线化疗。

目年前一线的靶向化疗有代人 EGFR TKI 吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（华北地区国产）和二代 EGFR TKI 阿法替尼。

但无论是代人还是二代，中所位使用时间近一年后，胃癌仍然则会继续实质性，称之为授予性脑膜炎。

EGFR TKI 关键作用系统是什么？

EGFR 基因组座落在人类 7 号染色体短臂上，其基因组序列共都有 28 个核苷酸，, 其中所从第 18 到第 21 核苷酸为基因组型高发周边地区，近 90% 的基因组型为 19 核苷酸缺失和 21 核苷酸点基因组型。

EGFR TKI 通过与细胞核内组氨酸腺苷结构域上 ATP 残基竞争性建构，可逆性、抑制抑制与 EGFR 相关的组氨酸腺苷活性及磷酸化现实生活，进而抑制 EGFR 下游的信号传导，加速细胞核凋亡、GABA血管生成、抑制转移、抑制生长。

为什么则会脑膜炎？

二次基因组型

授予性脑膜炎 60% 的可能是 EGFR 基因组引发了二次基因组型——EGFR 20 号核苷酸引发 T790M 基因组型，即 790 残基上的苏氨酸（Threonine）被甲硫氨酸 (Methionine) 取代。

在引发 T790M 基因组型年前，790 残基的苏氨酸残基合于座落在组氨酸腺苷的催化周边地区疏水的 ATP 建构背包中所，EGFR TKI 主要是对这种糖类背包完成可逆性建构，从而抑制 ATP 的建构。

但是引发 T790M 基因组型后，790 残基上引入一条较大的侧链（甲硫氨酸），构成空间位阻，使 EGFR-TKI 无法与背包顺利建构，从而引发脑膜炎。

驱动器触发

HER2 和 MET 导入是另一重要的驱动器触发脑膜炎途径，近占授予性脑膜炎的 20% 有数。

MET 和 HER2 基因组导入在未化疗的 NSCLC 总并不多只见，但是在对 TKI 授予性脑膜炎的细胞核中所发现有部分细胞核共存。

其他

目年前发现的还有许多其他脑膜炎系统，如淋巴向间质细胞核转化，非小细胞核胃癌向小细胞核胃癌转化，PIK3CA 基因组基因组型，BRAF 基因组基因组型等持续性都可能随之而来授予性脑膜炎。其引发比例如图：

脑膜炎后怎么办？

截至目年前，仅有一种类固醇授予多个发达国家批文母公司及多家权威Guide肯定运用于经 EGFR-TKI 化疗失败后病情恶化实质性的 T790M 基因组型阴性 NSCLC——奥希替尼。

它是第三代静脉注射、不可逆的抑制 EGFR 基因组型类固醇，是华北地区首个获批的运用于 EGFR T790M 基因组型阴性的大面积晚期或高血压非小细胞核胃癌的类固醇。

奥希替尼的取得成功主要基于一项 AURA 的研究者，AURA 研究者从 1 期研究者到 3 期研究者均显示了奥希替尼相对于化疗的显著优势。

在 3 期研究者中所，419 名经 EGFR-TKI 化疗、装载 EGFR T790M 阴性基因组型的 NSCLC 病变，对比奥希替尼与含铂双药化疗方案的必需性和可靠性。

整体而言，与化疗相比，奥希替尼第一组病变（n = 279）的无实质性生存期（Progression-free survival ，PFS）短（10.1 vs 4.4 个年初）、客观更为严重率（Overall response rate，ORR）更好（71% vs 31%）、中所位更为严重持续时间（Duration of response ，DoR）也短（9.7 vs 4.1 个年初）。

在可靠性上都，奥希替尼第一组最常只见的不良反应为腹泻（29%）和过敏性（28%）；化疗第一组最常只见为麻木（47%）及食欲减退（32%）。

关于奥希替尼在 AURA 系列研究者中所授予的所有更进一步只见下表：

点击可察看大图

奥希替尼最必需的是针对 T790M 基因组型病变，年前文提到 T790M 基因组型占脑膜炎病变的一大半。

但脑膜炎也可能共存其他可能，比如 MET 或者 HER2 基因组导入而随之而来的脑膜炎，奥希替尼优点并不好，极可能还不如化疗，所以不力荐盲试，

NCCN 和 ESMO Guide建议：一线靶向化疗引发脑膜炎后，可使用气泡活检检测 T790M 基因组型持续性。

化疗工序力荐如下：

点击可察看大图

写在再一

随着分子生物学研究者技术的提高及研究者的了解，NSCLC 病变脑膜炎的分子系统也越来越清晰地被人们所了解。

除了授予广泛肯定的奥希替尼之外，都有很多必需成分在开发或临床研究者中所：已经在北朝鲜母公司但未授予其他发达国家肯定的 Olmutinib；华北地区先决条件开发正处于 3 期研究者的艾维替尼、Rociletinib、Nazartinib、AC0010 等必需成分。

编辑： 王小妹